Nature | 脂类信号重塑线粒体受体稳态的新机制,YME1L与发生中的病理学变化

叶绿体重塑是保有抗原质裂解韧性的必要条件，能够协助机体兼顾生长发育中会的各种转变，以及应对氧气或愈演愈烈等环境面对。叶绿体对裂解的诱导与其有机体转变密切相关，其有机体转变主要具体来说结合和分裂这两个也就是说的动态流程。叶绿体内膜重塑对于叶绿体结合和分裂至关重要，而动力抗原所发GTPase OPA1（optic atrophy 1）可通过适度该系统来控制结合-分裂的宏观。近十年深入研究找到，以定位于叶绿体内膜的i-AAA抗原激酶YME1L能通过适度OPA1借助于对叶绿体结合和分裂的控制，其缺失但会随之而来抗原质裂解异常。然而，YME1L在叶绿体抗原平衡状态诱导中会的发挥作用仍不甚可信。2019年11月7日，来自西德马克思-洛伦兹生物衰老深入研究所的Thomas Langer教授（西德科学院院士）引领的一个团队在Nature杂志发表了篇名Lipid signalling drives proteolytic rewiring of mitochondria by YME1L的文章，揭示了mTORC1-LIPIN1-YME1L轴是裂解-叶绿体宏观这一互作流程中会叶绿体抗原稳以定的翻译后适度因素。谷氨氨基胺可以作为TCA尿素的另一种碳源来保有柠檬酸总体，这对在无锚以定条件下生长的抗原质尤为重要。通过构筑可视化抗原质接球体模型，写作者找到YME1L对于抗原质谷氨氨基胺利用以及抗原质接球（spheroids）形成发挥作用关键。相对于于单层抗原质，抗原质接球中会YME1L反应物总体显着急剧下降，而在YME1L突变或敲除抗原质中会这些反应物的隐含总体但会愈演愈烈降至。由于抗原质接球中会氧气含量很低，写作者推断氧气诱导因子HIF1α可能冲击了YME1L的隐含总体，实验证明HIF1α的确能倡导YME1L反应物总体的急剧下降。此外，YME1L抗原总体在抗原质接球或低氧培养的抗原质中会减小，而由于YME1L在隐含YME1L突变体的抗原质中会总体稳以定，这种急剧下降趋势可能反映了YME1L的自催化反应裂解。为探明YME1L自催化反应裂解的或许，写作者进行了量化抗原质四组分析，找到当野生型MEF抗原质移到至氧气状态时，其叶绿体总抗原含量显着减小，而YME1L敲除抗原质无微小转变。在氧气状态下，包括抗原质转位激酶复合物、叶绿体脂质移到抗原、OPA1等与叶绿体裂解有关的29种YME1L反应物总体但会愈演愈烈YME1L抑制急剧下降。因此，YME1L抑制的抗原歧化能保有常氧条件下的叶绿体抗原稳以定，并能在氧气条件下重塑叶绿体抗原四组。此外，写作者找到YME1L缺失抗原质的抗原质接球生长障碍并不是这些抗原质固有的叶绿体破碎所随之而来的。之前深入研究找到氧气和谷氨氨基胺缺乏但会抑止mTORC1频率，写作者在此找到YME1L抑制的抗原歧化但会随之而来mTORC1下游内源性核糖体抗原S6的去磷酸化，但会抗原质mTORC1抑止剂处理后YME1L反应物总体下调，而YME1L敲除抗原质则不但会用到该转变。叶绿体抗原歧化深受mTORC1的显着诱导，即mTORC1的应答能抑止YME1L对抗原的裂解，而mTORC1的抑止则倡导YME1L抑制的抗原歧化。写作者促使深入研究找到，mTORC1抑止状态下YME1L抑制的抗原歧化通过裂解抗原转位激酶和脂质移到抗原，能在很大程度上上限叶绿体的生物裂解，并在裂解上重新直达取而代之的叶绿体，以便为回补反应保有TCA尿素的总体。接下来，写作者深入研究了mTORC1是如何冲击YME1L抑制的抗原歧化的。mTORC1能通过倡导甘油产生来保有生物膜的生物裂解，而mTORC1抑止但会随之而来但会抗原质和YME1L敲除抗原质叶绿体膜上外膜氨基可抑制（PE）抗原减小。除此以外，氧气状态或谷氨氨基胺缺乏除此以外但会引起PE减小。因此，叶绿体PE总体的减小可能应答了YME1L抑制的抗原歧化。为了反之亦然检测PE总体是如何冲击YME1L抑制的抗原歧化的，写作者在脂质体中会对这一流程进行了重构，找到mTORC1频率能在叶绿体中会诱导PE总体，并决以定了YME1L抑制的抗原裂解。通过esiRNA抑止5种能诱导甘油裂解的mTORC1靶抗原并验证YME1L反应物的积累，写作者找到只有敲低外膜酸（PA）磷酸激酶LIPIN1才能在mTORC1抑止后的抗原质中会破坏YME1L抑制的抗原裂解，证明mTORC1冲击下的LIPIN1能诱导叶绿体中会PE的积累。而外膜氨基胆碱（PC）裂解的列车运行激酶CCTα位于LIPIN1下游通过YME1L适度抗原歧化。因此，mTORC1能通过外膜频率激活适度叶绿体PE，即mTORC1总体减小但会抑止LIPIN1，下调PA和CCTα-抑制PC的形成，最终上限PS运输到叶绿体并阻碍PISD抑制的PE裂解。终于，写作者深入研究了YME1L抑制抗原歧化在愈演愈烈中会的发挥作用，找到YME1L抑制的叶绿体抗原平衡状态重塑但会倡导胰腺导管胃癌(PDAC)抗原质的生长，也证明了YME1L与愈演愈烈中会的病理学转变密切相关。简而言之，本文找到氧气或营养缺乏引发的mTORC1抑止但会使LIPIN1去磷酸化并随之而来PA、PC和PS总体的激活急剧下降，上限了PS向叶绿体内膜的移到及PE的积累，最终应答了YME1L抑制的抗原歧化，重塑了取而代之的叶绿体抗原质四组。此外，YME1L抑制的叶绿体抗原四组重塑但会倡导PDAC等的愈演愈烈，这也使YME1L有望成为治疗的新内源性。完整出处：Thomas MacVicar， Yohsuke Ohba， Hendrik Nolte， et al.Lipid signalling drives proteolytic rewiring of mitochondria by YME1L.Nature (2019).Published： 06 November 2019.