Nature | 脂类信号重塑真核生物蛋白稳态的新机制,YME1L与发生中的病理学变化

真核细胞焕然一新是保有细胞内人体内连续性的必要先决条件，能够协助机体适应繁殖发育中的的各种变化，以及应对诱发或频发等环境挑战。真核细胞对人体内的管控与其构造变化表征，其构造变化主要缺少糅合和对立这两个相反的动态现实生活。真核细胞血管壁焕然一新对于真核细胞糅合和对立至关重要，而动力亚基样GTPase OPA1（optic atrophy 1）可通过通气该机制来操控糅合-对立的经年累月。近来数据分析断定，定位于真核细胞血管壁的i-AAA亚基酶YME1L能通过通气OPA1实现对真核细胞糅合和对立的操控，其纠正就会引致细胞内人体内异常。然而，YME1L在真核细胞亚基波形管控中的的依赖性仍不甚清楚。2019年11月7日，来自德国马克思-普朗克有机体中毒者数据分析所的Thomas Langer教授（德国科学院院士）带领的一个团队在Nature周报发表了题为Lipid signalling drives proteolytic rewiring of mitochondria by YME1L的撰文，揭示了mTORC1-LIPIN1-YME1L轴是人体内-真核细胞经年累月这一互作现实生活中的真核细胞亚基安定的翻译后通气因素。谷氨酰胺可以作为TCA循环的另一种碳源来保有亚硝酸盐素质，这对在无锚定先决条件下繁殖的细胞内尤为重要。通过句法三维细胞内圆盘模型，笔记断定YME1L对于细胞内谷氨酰胺利用以及细胞内传球（spheroids）成型依赖性最重要。相比于单层细胞内，细胞内传球中的YME1L位点素质祚着急剧下降，而在YME1L突变或敲除细胞内中的这些位点的理解素质就会频发上调。由于细胞内传球中的氧气纯度较低，笔记推测诱发诱导因子HIF1α或许严重影响了YME1L的理解素质，实验假定HIF1α的确能加强YME1L位点素质的急剧下降。此外，YME1L亚基素质在细胞内传球或低氧培养出来的细胞内中的降低，而由于YME1L在理解YME1L质体的细胞内中的素质安定，这种急剧下降近来或许反映了YME1L的自乙烯脱水。为3处YME1L自乙烯脱水的或许，笔记进行时了定量亚基质第三组分析方法，断定当野生型MEF细胞内之后分配至诱发状态时，其真核细胞总亚基纯度祚着降低，而YME1L敲除细胞内无明祚变化。在诱发状态下，之外亚基质转位酶亚基、真核细胞细胞内之后分配亚基、OPA1等与真核细胞人体内有关的29种YME1L位点素质就会频发YME1L一般来说急剧下降。因此，YME1L酪氨酸的亚基羧酸能保有常氧先决条件下的真核细胞亚基安定，并能在诱发先决条件下焕然一新真核细胞亚基第三组。此外，笔记断定YME1L纠正细胞内的细胞内传球繁殖障碍并不是这些细胞内固有的真核细胞破碎所引致的。之前数据分析断定诱发和谷氨酰胺忽视就会依赖性mTORC1频率，笔记在此断定YME1L酪氨酸的亚基羧酸就会引致mTORC1下游靶点核糖体亚基S6的去转录，经常性细胞内mTORC1依赖性剂处理后YME1L位点素质持续上升，而YME1L敲除细胞内则不就会消失该变化。真核细胞亚基羧酸颇受mTORC1的祚着管控，即mTORC1的诱导能依赖性YME1L对亚基的脱水，而mTORC1的依赖性则加强YME1L酪氨酸的亚基羧酸。笔记再进一步数据分析断定，mTORC1依赖性状态下YME1L酪氨酸的亚基羧酸通过脱水亚基转位酶和细胞内之后分配亚基，能在很大某种程度上受到限制真核细胞的有机体化学合成，并在人体内上之后连接改以的真核细胞，以便为回补反应保有TCA循环的素质。紧接著，笔记数据分析了mTORC1是如何严重影响YME1L酪氨酸的亚基羧酸的。mTORC1能通过加强糖类产生来保有有机体薄膜的有机体化学合成，而mTORC1依赖性就会引致经常性细胞内和YME1L敲除细胞内真核细胞薄膜上磷脂酰卵磷脂（PE）特异性降低。比如说，诱发状态或谷氨酰胺忽视比如说就会引起PE降低。因此，真核细胞PE素质的降低或许诱导了YME1L酪氨酸的亚基羧酸。为了直接数据分析PE素质是如何严重影响YME1L酪氨酸的亚基羧酸的，笔记在细胞内体中的对这一现实生活进行时了句法，断定mTORC1频率能在真核细胞中的管控PE素质，并决定了YME1L酪氨酸的亚基脱水。通过esiRNA依赖性5种能管控糖类人体内的mTORC1靶亚基并检测YME1L位点的获取，笔记断定只有敲低磷脂酸（PA）磷酸酶LIPIN1才能在mTORC1依赖性后的细胞内中的冲击YME1L一般来说的亚基脱水，假定mTORC1严重影响下的LIPIN1能管控真核细胞中的PE的获取。而磷脂酰胆碱（PC）化学合成的限速酶CCTα位于LIPIN1下游通过YME1L通气亚基羧酸。因此，mTORC1能通过磷脂频率种系统通气真核细胞PE，即mTORC1素质降低就会依赖性LIPIN1，持续上升PA和CCTα-一般来说PC的成型，最终受到限制PS运输到真核细胞并阻碍PISD酪氨酸的PE化学合成。最后，笔记数据分析了YME1L一般来说亚基羧酸在频发中的的依赖性，断定YME1L酪氨酸的真核细胞亚基波形焕然一新就会加强胰腺导管腺癌(PDAC)细胞内的繁殖，也假定了YME1L与频发中的的免疫学变化表征。所谓，本文断定诱发或营养忽视引致的mTORC1依赖性就会使LIPIN1去转录并引致PA、PC和PS素质的种系统急剧下降，受到限制了PS向真核细胞血管壁的之后分配及PE的获取，最终诱导了YME1L酪氨酸的亚基羧酸，焕然一新了改以的真核细胞亚基质第三组。此外，YME1L酪氨酸的真核细胞亚基第三组焕然一新就会加强PDAC等的频发，这也使YME1L月内成为治疗的新靶点。原始出处：Thomas MacVicar， Yohsuke Ohba， Hendrik Nolte， et al.Lipid signalling drives proteolytic rewiring of mitochondria by YME1L.Nature (2019).Published： 06 November 2019.