Nature：“瘦素”为何有助减肥？魔王剪CRISPR破解20年谜题

这一接连成果于4同年18日在线发表在《Nature》刊物。来自于塔夫茨私立大学所学院的中枢神经系统学术研究者利用“魔剪”电子技术CRISPR，在动物模标准型下丘脑区域寻觅一个中枢神经系统开关，推测其正是leptin操控肥胖症、癌症的直接靶标。与此同时，他们还探究了leptin诱发荷尔蒙的两种不同系统。围绕leptin的谜题虽然围绕leptin的学术研究已经为肥胖症、癌症缺陷带来了改变，但是该分子的外科广泛应用依然可用。一直以来，学术研究者们都希望可以挖掘leptin在肥胖症、癌症中都的潜力。当leptin或者受体失调，更容易引发暴饮暴食，从而增加肥胖症、2标准型癌症的风险。然而，额外补充leptin却不能治疗这类疾病，因为大多数肥胖症者都属于leptin抵御体质（主因确实），所以限制了leptin的外科大环境。虽然leptin受体在多种中枢神经系统线粒体中都表述，但是多年的学术研究仍然未曾寻觅响应leptin分子系统的特定突触。否存在这一类类似突触？科学家对此一直存在争议。“如果找不到leptin关键作用的真正抗肿瘤，学术研究将很难积极开展。” 塔夫茨所学院中枢神经系统科学助理教授Dong Kong表示道，“直到现在，我们的学术研究问了仅次于的物证——leptin如何工作？leptin抵御如何产生？这些解答最大限度leptin踏入一种更有外科意义的分子，用于抵御肥胖症、癌症。”颠覆主流观点在寻找leptin关键作用要能的过程中都，Dong Kong制作组抓住了一个被忽视的推断出——leptin以单一于胰岛素的方式纠正1标准型癌症，从而成功绕过了leptin敏感性的缺陷。他们以幼小动物模标准型（不肥胖症）为模标准型，利用链苯甲酸佐菌素（streptozotocin，破坏癌变线粒体、阻止胰岛素、leptin表述）正向癌症，并记录患病动物模标准型的中枢神经系统活动。结果显示，动物模标准型下丘脑中都的AgRP突触（一类饥饿敏感线粒体）并不活跃。学术研究技术人员推测，由链苯甲酸佐菌素正向的leptin不够会激活AgRP突触。随后的学术研究也推测了这一假设——瘦素可以诱发AgRP突触，并迅速扭转癌症！事实上，AgRP突触被认为是leptin的直接抗肿瘤并不是“新鲜事”。更早之后就已有这一假说，但是因为学术研究者们利用当时流行的Cre-LoxP基因编辑电子技术敲除AgRP突触中都的leptin受体，并未出现类似于leptin紊乱引发的肥胖症或者癌症缺陷。所以，多数学术研究者重新考虑了这一观点。直到现在，Dong Kong制作组重燃信心，他们利用CRISPR基因编辑电子技术特异性敲除年长幼小动物模标准型的AgRP突触leptin受体，出现了不一样的结果：AgRP突触紊乱leptin受体后，动物模标准型更容易发生肥胖症和癌症缺陷，同时并不大程度上压制了leptin抵御肥胖症、癌症的积极关键作用。这仅仅，AgRP突触确实是依赖性leptin关键作用的主要线粒体。Leptin诱发AgRP 突触的系统除了探究leptin关键作用的主要要能，Dong Kong制作组还问了一个关键因素缺陷，即leptin诱发AgRP 突触的系统。他们共推断出了两种不同的通路：1）pre-synaptic系统，中枢神经系统中都重要的诱发性中枢神经系统递质GABA负责依赖性AgRP突触，从而影响leptin对于摄取食物的紧急响应。2）post-synaptic系统，对ATP敏感的钾离子通道是leptin关键作用于AgRP突触（最大限度依赖性血糖、能量平衡）的关键因素元素。这一系列结果最大限度寻觅引发肥胖症、leptin抵御等缺陷的分子系统，从而为治疗提供原先推断出和思路。原始出处：Jie Xu et al， Genetic identification of leptin neural circuits in energy and glucose homeostases， Nature (2018). DOI： 10.1038/s41586-018-0049-7.