Sci Transl Med：揭示肥胖相关性状FTO调控能量代谢新机制

肥胖特别基因序列（FTO）是第一个被见到在肥胖里面展现重要主导作用的基因序列，在调节运动量和油脂含量方面具有重要主导作用，但具体的水分子机制以及应该只能利用小水分子化合物抑制FTO活性来放射治疗肥胖特别的激素类疾病一直以来并不清楚。里面国科学院沈阳基因序列第一组研究中心杨运桂的团队与沈阳生命科学研究中心黄牛和张二荃的团队协力见到，雅他卡朋，作为FDA批准认证的一种帕金森氏症的特别设计放射治疗药物，只能通过抑制FTO的m6A（N6-Methyladenosine）去甲基化酶活性介导能量激素。特别研究成果在4翌年17日以Identification of entacapone as a chemical inhibitor of FTO mediating metabolic regulation through FOXO1 并作在线发表于Science Translational Medicine 月刊。m6A粘贴作为哨兵RNA上丰度三高的粘贴类型，广泛参与哺乳动物的发育、抗病毒、干细胞更新、油脂分裂以及生成和转移等生命现实生活。研究的团队采用基于结构的虚拟筛选方法见到了雅他卡朋能直接结合FTO并抑制其m6A去甲基化酶活性，而对另一m6A去甲基化酶ALKBH5以及DNA甲基化和第一组抗原粘贴的去甲基化酶没有抑制主导作用。研究见到大鼠在摄入雅他卡朋后表现成运动量显着减少、高血压素质明显降低以及油脂第一该组织产热明显增强等特征。随后通过转录第一组分析见到糖异生关键基因序列G6PC在FTO敲低后传达显着缩水。通过分析肾脏FTO情况下性敲除的大鼠里面肾脏第一该组织的转录第一组以及m6A的粘贴谱统计数据后见到，在FTO情况下敲除肾脏第一该组织里面FOXO1哨兵RNA上两个m6A粘贴肽链素质升高，从而介导了G6PC传达。为了促使研究大鼠肾脏里面FTO如何介导G6PC的传达，科学家通过腺病毒整合G6PC基因序列表达荧光素酶报告系统来观察大鼠肾脏荧光显微。肾脏情况下性敲除FTO或FOXO1，以及放生雅他卡朋的大鼠都呈现成G6PC信号减弱的特征。野生型FTO能回补G6PC荧光信号而m6A去甲基化关键变异的FTO则不能最终回补，确认了FTO-FOXO1-G6PC通路在肾脏里面介导高血压变化的机制。科学家还见到，雅他卡朋引起大鼠腹股沟黄色油脂第一该组织（iWAT）产热增加的水分子机制也都只是由于FTO受到抑制后，FOXO1哨兵RNA上m6A素质增加引起FOXO1抗原传达缩水肇因。与肾脏第一该组织相同的是，在油脂第一该组织里面FOXO1对转录变异的抑制主导作用能调升产热关键变异UCP1的传达。UCP1基因序列表达的荧光素酶报告基因序列实验者确认，FTO敲低后m6A粘贴素质在FOXO1哨兵RNA上升高，引起了FOXO1抗原传达缩水，从而调升了UCP1的传达。该研究促使探究了FTO在能量激素方面介导的水分子机制，并且FTO的酶抑制剂雅他卡朋的见到对肥胖患者的药理学服用具有一定指导意义。原始记事：Shiming Peng，et al.Identification of entacapone as a chemical inhibitor of FTO mediating metabolic regulation through FOXO1.Sci Transl Med. 17 Apr 2019：Vol. 11， Issue 488， eaau7116